1月24日，广州中医药大学科技创新中心高永、四川大学唐小强及天津医科大学常永生共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Hepatic Zbtb18 (Zinc Finger and BTB Domain Containing 18) alleviates hepatic steatohepatitis via FXR (Farnesoid X Receptor)”的研究论文。
脂肪酸合成和消耗之间的持续不平衡导致非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，并伴有肝炎和胰岛素抵抗，然而其潜在机制尚不完全清楚。该研究发现转录因子Zbtb18表达在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者和小鼠模型的肝脏中显著降低。肝脏Zbtb18基因敲除促进NAFLD特征，如能量消耗受损和脂肪酸氧化(FAO)，并诱导胰岛素抵抗。相反，肝脏Zbtb18过表达可减轻高脂饮食小鼠或糖尿病小鼠的肝脂肪变性、胰岛素抵抗和高血糖。
值得注意的是，体外和体内机制研究显示，Zbtb18转录激活Farnesoid X受体(FXR)介导的FAO和网格蛋白重链(CLTC)蛋白会阻碍NLRP3炎性体的活性。FXR的缺失和强制表达进一步证实了肝细胞Zbtb18表达减轻NAFLD和随之发生的肝纤维化。此外，CLTC缺失显著消除了巨噬细胞中肝脏Zbtb18过表达驱动的NLRP3炎性体活性抑制。总之，Zbtb18转录激活FXR介导的FAO和CLTC表达，从而抑制NLRP3炎症小体的活性，减轻炎症应激和胰岛素抵抗，代表了肝脂肪变性和纤维化的有吸引力的补救措施。
越来越多的证据表明，内在脂肪生成与FAO来源的脂质消耗之间的不平衡导致了脂肪毒性和NAFLD的发生。在哺乳动物中，肝细胞内丰富的脂质沉积严重损害了ROS-JNK恶性前馈回路中溶酶体-线粒体相互作用，最终导致肝细胞死亡。此外，脂毒性损伤刺激肝巨噬细胞积聚，激活NLRP3炎性小体的组装和激活，驱动促炎细胞因子的释放，如TNF-α、IL-6和IL-1β，为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的进展提供了关键的病理联系。先前的研究证明，受损肝脏FAO的药理学或遗传学恢复可通过减少ROS过量产生或降低脂质过氧化和NLRP3炎性体活性来减轻脂肪性肝炎并阻碍肝纤维化进展。然而，引起脂肪性肝炎发展的详细分子机制仍然不完全清楚，目前还没有有效或前瞻性的治疗方法来治疗这种高度流行的疾病。目前，肝脂质紊乱的治疗方法主要集中在核受体重塑方面，其中PPARα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)和FXR的激活表现出离散效应，作为肝脏和肠道高表达的核受体，FXR与其他参与胆汁酸代谢受体密切相关。最近的一项研究证明，通过重塑NLRP3介导的炎性体活性，对脂质代谢具有器官依赖性的不同功能。在NAFLD患者或小鼠模型中，使用FXR激动剂光结肠酸(OCA)治疗可发挥一系列相关的肝脏作用，降低TAGs(三酰基甘油)和炎症，改善胰岛素敏感性，减轻脂肪性肝炎和肝纤维化。肝脏FXR或其靶基因的缺失使小鼠易患高脂血症和胰岛素抵抗，当喂食HFD时，由于不可逆的脂肪毒性、氧化负担和脂肪性肝炎，迅速导致急性NASH表型FXR的稳定性和转录活性可能受SIRT6、KLF16等内源性蛋白的调控，但其具体的分子机制尚不清楚。
Zbtb18基因编码C2H2型锌指蛋白，并共享保守POK (POZ和 Krüppel)/BTB结构域亚类。先前的报道显示Zbtb18与CtBP2 (c -末端结合蛋白2)基因相互作用，促进胶质母细胞瘤的恶性进展。最近的研究还表明，Zbtb18抑制与非神经元细胞身份和胶质母细胞瘤亚型密切相关的转录程序，参与神经发育疾病。然而，Zbtb18是否参与肝脏糖脂代谢尚不清楚。该研究发现肝脏Zbtb18可以激活FXR转录，从而加速肝脏FAO，从而阻止NAFLD的发生和发展。此外，Zbtb18/FXR轴刺激的CLTC蛋白表达显著抑制NLRP3炎性小体的活性，减轻肝脏炎症浸润和肝纤维化。因此，Zbtb18/FXR轴代表了治疗NAFLD和NASH的一个新的候选靶点。
高永，科技创新中心研究员，中医证候全国重点实验室研究员。杏林青年学者，理学博士，博士生导师，博士后合作导师，广东省中西医结合学会内分泌专业委员会委员，广东省药理学会内分泌代谢委员会委员，Journal of Clinical and Translational Hepatology，Military Medical Research等SCI期刊学术/青年编委, Frontiers in Pharmacology客座编辑。研究方向肝脏糖脂代谢紊乱机制研究及中医药干预。主持国家自然科学基金等各类科研项目7项；代表性研究成果发表于Diabetes、Cell Reports等重要期刊。相关工作被被Nature Reviews Endocrinology、Cell Metabolism、Nature Metabolism 等杂志参考引用。获得广东省中西医结合学会优秀会员奖，入选“广东特支计划”科技创新青年拔尖人才。
科技创新中心高永课题组供稿
审核：李伟荣
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